肠菌移植 | 点亮"来自星星的孩子"的希望之光
前言
孤独症谱系障碍(ASD)，也称为自闭症，是一种婴幼儿时期出现的严重大脑发育障碍，人们称自闭症儿童为"来自星星的孩子"。其主要临床表现为社会交往和沟通障碍、重复刻板行为以及兴趣范围狭窄，ASD给家庭和社会带来了沉重的经济负担[1]。近年来，肠道菌群紊乱与自闭症之间的关系逐渐受到人们的关注。
肠菌移植与自闭症
很多自闭症患者伴有腹泻、便秘、腹胀、腹痛等胃肠道症状，且自闭症的严重程度与胃肠功能障碍严重程度呈正相关，表明肠道菌群可能作为环境因素参与了自闭症的发生。采用16S宏基因组测序等技术检测自闭症患者的肠道菌群，其菌群组成、多样性存在明显异常，并与自闭症的发生发展、病情严重程度存在显著关系[2,3]。因此，重建健康的肠道菌群是治疗自闭症的一种很有前途的策略。
一项由亚利桑那大学研究人员发表在《Microbiome》上的研究表明，FMT可以显著改善自闭症儿童的便秘、腹泻等胃肠道症状，同时减轻自闭症症状。研究还发现，接受FMT治疗的两周后，18名自闭症儿童的肠道菌群和症状得到了显著改善，这种改善在治疗后两年依然持续[4]。
FMT治疗方案[4]
Dae-Wook Kang等人在《Science Reports》发表一项研究，重点评估了自闭症患者接受FMT后自闭症症状及肠道菌群的变化，结果表明：FMT治疗2年后，病人的胃肠症状及自闭症症状明显好转[5]。
FatirQureshi等人在《Journal of Personalized Medicine》上发表了一项研究，表明，接受FMT治疗后，自闭症患者的粪便代谢物中有10.9%发生了显著变化。此外，治疗后的代谢曲线向健康人群转变，这表明FMT有望改善自闭症患者的代谢异常[6]。
FMT治疗方案[6]
案例分享
◆案例一
据泉州网2023年7月18日报道“泉州首例！用'便便'治疗孤独症7岁男童接受粪菌移植”，病人小乐(化名)，7岁，从出生起，他的语言发育就比较落后，缺乏目光对视。家人说他喜欢自己玩耍，不与人交流，时常自言自语，重复他人说的话，自己不会主动说话，有时还很暴躁，诊断为儿童自闭症，经过长期的康复治疗，但效果不佳。小乐的家人经过多途径了解到通过FMT可能改善自闭症的相关症状，经肠道菌群检测，检测报告提示肠道菌群处于中度失衡状态，属自闭症高风险，符合肠菌移植的要求。经过第一疗程连续三天的FMT后，无不良反应，并缓解了小乐的暴躁情绪。
◆案例二
据《Front Psychiatry》2023年发文，患者女，7岁，在1岁零5个月时开始说第一句话；2岁时能说简单的句子；2岁零6个月时表现出明显的语言能力退化，并表现出对人不回应和不看人的现象；2岁10月龄临床诊断为自闭症；4岁时，停止说话，不与其他孩子一起玩耍，并表现出明显的刻板行为，例如反复敲击物体和毫无意义地大笑，在饮食习惯上存在明显的挑食现象，染色体检查和串联质谱法检测未见异常；6岁时，有眯眼、挥手、尖叫、用手敲头等无意义的行为；7岁时，在某院进行康复训练，但效果并不理想，行电子胃镜和结肠镜检查，发现回肠末端散在颗粒状增生，直肠散在浅溃疡上覆盖着白色苔藓，病理表现为慢性肠梗阻和多发性肉芽肿，黏膜边界不明确。经过家长同意、伦理委员会审批后进行肠菌移植[7]。
FMT治疗方案[7]
在移植前口服万古霉素清肠(口服给药，每天分四次给药)，移植期分为五轮，每轮间隔1周的休息期，共持续3个月。首次通过结肠镜灌注菌液，其余4次治疗通过灌肠进行。每次移植后，进行全面评估，包括自闭症行为量表(ABC)、小儿自闭症评估量表(CARS)、自闭症治疗评估量表(ATEC)、社会反应量表(SRS)、和儿童神经心理和行为量表 2016修订版(CNBS-R2016)[7]。
FMT治疗前后评分变化[7]
经过治疗，患者多方面症状显著改善，其中，进食排便改善最早出现，回肠末端仅观察到少数颗粒状增生，另一侧肠黏膜光滑，直肠溃疡在显微镜下愈合。在粗大运动和精细运动中，运动协调性与前一时期相比有所改善，表现为行走、跑步和跳跃。在语言方面，患者在清肠期的第五天开始每天叫一次“妈妈”，并随着时间的推移逐渐增加，渐渐地开始说“不”，在第二次移植期间，可以说一些简单的名词，在第3轮中，可以说简单的句子，如“妈妈，我爱你”，在治疗结束时，患者不仅愿意每天给妈妈打电话，不停地说“我爱你”，偶尔也会用“我想要”来表达自己的需求。肢体语言也变得有意义，摇晃/点头/挥手等动作与口头表达意义一致。除了语言发展外，患者的情感交流也明显增加，并开始观察和回应父母的表达，如安慰[7]。
FMT治疗前后结肠镜检查结果及肠菌代谢图谱[7]
◆案例三
据中国新闻网2022年1月18日报道“上海：粪菌移植治疗百余自闭症儿童 “星星的孩子” 变化喜人”，13岁的茅茅在3岁时被确诊为自闭症，十年来父母一直坚持带他去康复机构干预，但效果有限。去年9月，父母带茅茅自愿参加了上海某医院的肠菌移植治疗临床研究项目。第一疗程，茅茅很快学会了吞服胶囊，情绪越来越稳定，生气时不容易激动，大便也成形了，见到陌生人会做反应，在学校做早操也能跟上节奏了；第二疗程，茅茅说话时逻辑性明显改善；第三个疗程，茅茅愿意睡午觉了；第四个疗程，茅茅来复诊时主动给医生送上自己写的祝福卡：“鲜花和绿叶结伴，愿您永远快乐”，孩子短短几个月的变化确实让人惊喜。
◆案例四
据凤凰网2021年10月10日报道， 山东潍坊16岁男孩通过6次肠菌移植后，从起初的不愿交流已经逐渐转变为开始与家人沟通，效果显著。
肠菌移植，点亮“来自星星的孩子”的希望之光
参考文献：
[1] 刘丽艳,杨丽,秦国涛等.粪菌移植干预在治疗儿童自闭症中的疗效分析[J].中国病原生物学杂志,2024,19(01):83-87.
[2] Socala K, Doboszewska U, Szopa A, et al. The role of microbiota-gut-brain axis in neuropsychiatric and neurological disorders[J]. Pharmacol Res,2021,172:105840.
[3] 饶本强, 王玉莹, 沈宏辉. 粪菌移植临床应用 [M].北京：科学出版社, 2022.1.
[4]Kang DW, Adams JB, Gregory AC, et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome. 2017 Jan 23;5(1):10.
[5]Kang DW, Adams JB, Coleman DM, et al. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019 Apr 9;9(1):5821.
[6]Qureshi F, Adams J, Hanagan K, et al. Multivariate Analysis of Fecal Metabolites from Children with Autism Spectrum Disorder and Gastrointestinal Symptoms before and after Microbiota Transfer Therapy. J Pers Med. 2020 Oct 2;10(4):152.
[7]Hu C, He T, Zou B, et al. Fecal microbiota transplantation in a child with severe ASD comorbidities of gastrointestinal dysfunctions-a case report. Front Psychiatry. 2023 Aug 17;14:1219104.